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降壓藥之（二）血管緊張素 II 型受體阻滯劑 (ARB) 與基因多態(tài)性

發(fā)布時(shí)間：

2023-02-15

　　高血壓人群在選用降壓藥的時(shí)候，經(jīng)常會(huì)面臨這樣的現(xiàn)象：

　　使用A藥物，血壓控制不佳；換用B藥物后，降壓效果可能不錯(cuò)但又出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)；換用C藥物后，不良反應(yīng)消除了，但血壓仍未得到有效的控制??；換用降壓藥D之后，患者的血壓才得以控制！這個(gè)漫長(zhǎng)的“試藥”路，不僅給高血壓人群健康帶來了很大風(fēng)險(xiǎn)，而且也帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　基因檢測(cè)，這一“量體裁衣”的個(gè)體化用藥指導(dǎo)方案，可通過一次檢測(cè)，為每一位高血壓患者篩選出療效最佳，不良反應(yīng)及毒副作用最小的降壓藥。

　　不管是單藥治療，還是聯(lián)合治療，每一步都有幾種不同方案。怎么選？逐個(gè)嘗試?有沒有更好的辦法？基因組學(xué)的研究給我們帶來了新的解決辦法！

　　2017年指南建議基因檢測(cè)指導(dǎo)降壓藥物應(yīng)用

　　高血壓合理用藥指南（第2版）指出：藥物基因組學(xué)已成為指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥、評(píng)估嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。通過檢測(cè)藥物代謝酶和藥物靶點(diǎn)基因，可指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對(duì)特定患者選擇合適的降壓藥物和給藥劑量，提高降壓藥物治療的有效性和安全性。

　　ARB與基因多態(tài)性

　　不同個(gè)體對(duì)于藥物反應(yīng)的差異性很大，影響因素包括年齡、并發(fā)癥、營(yíng)養(yǎng)狀況、遺傳因素、藥物相互作用及環(huán)境等，其中遺傳因素的影響尤為重要。藥物進(jìn)入人體內(nèi)，經(jīng)過吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、效應(yīng)及清除的過程發(fā)揮作用，攜帶不同基因型的患者在上述藥物作用過程中可能呈現(xiàn)反應(yīng)的程度不同，表現(xiàn)為藥物反應(yīng)性的個(gè)體差異。

　　ARB的抗高血壓反應(yīng)因患者而異，并且涉及藥物靶向受體和藥物代謝的基因中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與這種個(gè)體差異有關(guān)。

　　血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)之后又一類作用于RAS的重要藥物，通過阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合，調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ的大多數(shù)心血管效應(yīng)。它作用于RAS的末端受體水平，更充分、更直接、更具選擇性地阻斷RAS，且不具有干咳、血管神經(jīng)水腫等不良反應(yīng)。

　　藥物發(fā)揮作用的各個(gè)環(huán)節(jié)都可能因基因變異而表現(xiàn)出明顯的差異性反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明，AGTR1和CYP2C9基因中的SNP有助于ARB的抗高血壓作用。

　　氯沙坦與CYP2C9

　　ARBs主要由CYP2C9基因編碼的肝細(xì)胞色素P450 2C9(CYP2C9)代謝并轉(zhuǎn)化為非活性/活性形式。

　　氯沙坦需通過CYP2C9將氯沙坦代謝為E-3174（其活性是氯沙坦的40倍）。CYP2C9*3基因多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致酶活性降低，攜帶*3等位基因的個(gè)體比具有CYP2C9*1/*1（野生型）的個(gè)體代謝差，影響氯沙坦的治療效果。

　　據(jù)研究報(bào)道在健康人群中每人口服50mg氯沙坦片，檢測(cè)24h內(nèi)的血藥濃度變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C9*1/*3和*3/*3基因型的患者氯沙坦藥時(shí)曲線下面積與其代謝活性產(chǎn)物之比分別比野生型高出2倍和30倍。

　　厄貝沙坦與CYP2C9

　　與氯沙坦不同，厄貝沙坦需要CYP2C9轉(zhuǎn)化為無活性代謝物。CYP2C9*3/*3基因突變型服用厄貝沙坦清除速率降低，血藥濃度增加，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。

　　一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，口服150mg厄貝沙坦后36h內(nèi)受試者的血藥濃度變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CYP2C9*1/*3的最高血藥濃度分別比CYP2C9*1/*1高1.56倍和1.5倍，半衰期高1.38倍和1.5倍，同時(shí)體清除率比CYP2C9*1/*1低39.3%和44.0%。

　　纈沙坦與AGTR1

　　ARB通過阻斷由AGTR1基因編碼的血管緊張素II受體type1(AGTR1)表現(xiàn)出降低血壓的作用，AGTR1基因的多態(tài)性導(dǎo)致個(gè)體對(duì)藥物產(chǎn)生了差異性。

　　中日友好醫(yī)院的一項(xiàng)納入281名患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，服用纈沙坦控制良好的患者中檢測(cè)到的C等位基因和AC+CC基因型的頻率高于控制不佳的患者，與AA基因型相比，AGTR1 A1166C的CC+AC基因型與纈沙坦治療更好地控制高血壓顯著相關(guān)。

關(guān)鍵詞：高血壓,患者

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