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降壓藥之（一）β-受體阻滯劑與基因多態(tài)性的關(guān)系

發(fā)布時間：

2023-02-05

　　高血壓是一種常見病，多發(fā)病，《中國心血管健康與疾病報告2019》顯示，我國高血壓患病人數(shù)已達2.45億。高血壓本身的癥狀并不很嚴重，但是它會損害血管，導(dǎo)致心、腦、腎的重要并發(fā)癥。

　　高血壓可防可控，高血壓患者一旦確診，建議在生活方式干預(yù)的同時啟動藥物治療。臨床常用的五大類降壓藥物，即血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑(CCB)，選用證據(jù)已相對明確，但在臨床實踐的過程中，發(fā)現(xiàn)對于相同的抗高血壓藥物，不同患者對藥物的反應(yīng)存在個體化差異。其非常突出的現(xiàn)象在于，目前臨床上90%的高血壓患者合并有其他各種心血管疾病危險因素，因此單種抗高血壓藥往往不能滿足降壓需求，而增加單藥劑量雖可增加高血壓控制率，但副作用也會大幅度升高，有的甚至影響到患者的依從性，迫使患者停止用藥或更換用藥方案，因此如何選擇針對個體合適的用藥方案就極為重要。而基因多態(tài)性是藥物反應(yīng)個體化差異的重要影響因素。

　　根據(jù)2017年《高血壓合理用藥指南（第二版）》明確提出：不同個體對于藥物反應(yīng)差異巨大，高血壓用藥時應(yīng)該考慮藥物基因組學(xué)因素。藥物基因組學(xué)是通過對患者個體基因型的識別預(yù)測藥物反應(yīng)的表型，調(diào)整個體給藥方案，達到精準治療的目的。2022年《中國高血壓臨床實踐指南》中提出：高血壓合并冠心病，有心肌梗死病史的患者，降壓藥物推薦首選β受體阻滯劑和ACEI/ARB（1C）。

　　今天小編將和大家分享高血壓藥物中β受體阻滯劑與基因多態(tài)性的關(guān)系。之后會陸續(xù)更新其他四類高血壓藥物與基因多態(tài)性的關(guān)系，望大家持續(xù)關(guān)注~

　　β-受體阻滯劑

　　β受體阻滯劑自20世紀60年代問世以來，最早用于高血壓的治療，繼而在冠心病、心力衰竭、快速性心律失常、心肌病等的治療中也發(fā)揮重要的作用，是最廣泛應(yīng)用的心血管藥物之一。目前我國及歐洲指南仍推薦β受體阻滯劑作為高血壓患者初始和維持治療的一線藥物。

　　作用機制

　　交感神經(jīng)系統(tǒng)遍布全身內(nèi)臟器官，通過腎上腺素能受體發(fā)揮不同的生理調(diào)節(jié)作用。β受體阻滯劑可通過阻斷腎上腺素能受體、抑制交感神經(jīng)活性而發(fā)揮減慢心率、降低心肌收縮力、減少心肌耗氧量、降低血壓的作用，通過阻斷腎小球旁細胞β1受體抑制腎素釋放以及血管緊張素和醛固酮生成，進而改善心肌重構(gòu)、減少心律失常、預(yù)防猝死等心血管事件、降低死亡率，發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的保護作用。

　　β-受體阻滯劑主要代表藥物

　　根據(jù)對β1/β2受體的選擇性，可以將β受體阻滯劑分為選擇性β1受體阻滯劑（主要包括美托洛爾、比索洛爾、奈比洛爾和阿替洛爾等）和非選擇性β受體阻滯劑（主要包括普萘洛爾等），部分β受體阻滯劑（主要包括卡維地洛、阿羅洛爾和拉貝洛爾等）兼具α1受體和β受體阻滯作用。

　　β-受體阻滯劑與基因多態(tài)性

　　研究表明，β受體阻滯劑應(yīng)用的個體差異主要與代謝酶基因CYP2D6和作用靶點基因ADRB1有關(guān)。

　　β受體阻滯劑與CYP2D6

　　β受體阻滯劑主要經(jīng)肝臟和腎臟代謝。其中大多數(shù)β受體阻滯劑經(jīng)CYP2D6代謝，例如，親酯β受體阻滯劑美托洛爾有70%-80%經(jīng)CYP2D6代謝酶代謝，編碼該酶的基因CYP2D6存在多態(tài)性，從而影響該類藥物的代謝速率，導(dǎo)致血藥濃度的個體差異。美國FDA提醒，使用美托洛爾需警惕CYP2D6基因多態(tài)性帶來的風(fēng)險?？ňS地洛代謝也涉及CYP2D6，在CYP2D6中間代謝型等位基因攜帶者中生物利用度會增加。水酯雙溶性β受體阻滯劑富馬酸比索洛爾片通過肝腎平衡清除，超過50%以原型經(jīng)腎臟清除，其余經(jīng)過肝臟代謝，主要經(jīng)CYP3A4，幾乎不受CYP2D6基因多態(tài)性的影響。

　　CYP2D6基因多態(tài)性對不同β受體阻滯劑血藥濃度的影響

　　CYP2D6*10是中國人群常見的引起CYP2D6酶活性減弱的基因變異。基因型*1/*1、*1/*10為正常代謝型，代謝速率正常；基因型*10/*10為中間代謝型，可能代謝速率減慢，血藥濃度升高，安全性不可控。有關(guān)CYP2D6基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，不同代謝型患者服用美托洛爾后，血藥濃度會呈現(xiàn)明顯差異。

　　美托洛爾在CYP2D6慢代謝型患者體內(nèi)半衰期很容易延長，血藥濃度可顯著升高，更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)；在快代謝患者的全身暴露會顯著降低，常規(guī)劑量治療效果有限。

　　β-受體阻滯劑與ADRB1

　　β1腎上腺素受體（β1-AR）是β受體阻滯劑發(fā)揮降壓作用的主要靶受體，編碼該受體的基因ADRB1具有多態(tài)性，ADRB1（1165G>C）基因多態(tài)性影響受體功能，導(dǎo)致藥物療效差異。

　　2017年《高血壓合理用藥指南（第二版）》中，明確指出β1受體編碼基因ADRB1多態(tài)性可影響β受體阻滯劑(如美托洛爾)的療效。攜帶CC純合子基因型高血壓患者應(yīng)用美托洛爾后，血壓下降程度是GC和GG的3倍[5]。攜帶CC純合子基因型心力衰竭患者應(yīng)用卡維地洛和美托洛爾治療后左室射血分數(shù)改善情況更佳。

　　建議臨床醫(yī)師在應(yīng)用β受體阻滯劑前先檢測ADRB1基因多態(tài)性,再根據(jù)基因型調(diào)整用藥劑量,以提高療效。

　　重視高血壓藥物基因檢測，可以很好地服務(wù)于臨床，選擇合適的藥物種類和劑量、增加藥物降壓效果。影響高血壓藥物治療效果因素很多，因此充分了解包括β受體阻滯劑在內(nèi)的各類降壓藥物的作用機制、藥理作用和臨床證據(jù)，借鑒新指南積極合理采用優(yōu)化的聯(lián)合方案，將有助于改善血壓控制，提升血壓管理水平。

關(guān)鍵詞：高血壓,癥狀

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